Nicotinamide Riboside (NR) vs. Nicotinamide Mononucleotide (NMN): Qual è la differenza?

Cosa sono i precursori del NAD+?

Il Nicotinamide Riboside (NR) e il Nicotinamide Mononucleotide (NMN) sono precursori del NAD+, ovvero aumentano i livelli di NAD+ nell'organismo. L'uso di precursori orali del NAD+, in particolare il nicotinammide riboside (NR) e il nicotinammide mononucleotide (NMN), ha ottenuto un'attenzione significativa per il loro potenziale di aiutare a ripristinare il NAD+ che potrebbe essere subottimale. 

Benefici del NAD+ per un invecchiamento sano

Il nicotinammide adenina dinucleotide (NAD+) è un coenzima fondamentale per il metabolismo cellulare, la funzione mitocondriale e la stabilità genomica. 

Le ricerche indicano che i livelli di NAD+ diminuiscono con l'età, lo stress metabolico quotidiano e i fattori di vita non ottimali. Il NAD+ supporta processi cellulari critici, tra cui:

• Metabolismo energetico
• Fosforilazione ossidativa mitocondriale
• Riparazione del DNA
• Equilibrio Redox
• Sintesi degli ormoni steroidei

Il declino del NAD+ legato all'età è legato alla disfunzione mitocondriale, all'aumento dello stress ossidativo e alla diminuzione della capacità di riparazione cellulare, che può avere un impatto sulla salute cognitiva generale e sull'equilibrio metabolico. Pertanto, le strategie per aumentare il NAD+ sono di crescente interesse clinico.

La differenza tra NR e NMN

Nicotinamide Riboside (NR)

Sebbene l'NR e l'NMN siano strutturalmente simili, solo l'NR può attraversare le membrane cellulari attraverso i trasportatori nucleosidici equilibratori (ENT) ed è considerato una forma biodisponibile di vitamina B3. 

Nicotinamide Mononucleotide (NMN)

Il NMN, a causa del suo gruppo fosfato, non può entrare direttamente nelle cellule e deve essere convertito extracellularmente in NR prima che possa avvenire la sintesi di NAD+. Studi multipli di marcatura isotopica ed enzimatici dimostrano che CD73 de-fosforila l'NMN alimentare in NR e che, una volta formatosi l'NR, viene trasportato nelle cellule e convertito in NAD+.

Differenze di assorbimento

In uno studio pubblicato su Nature Metabolism, i ricercatori hanno identificato una proteina di trasporto, il trasportatore di NMN (Slc12a8), nell'intestino tenue dei topi.  Tuttavia, il trasportatore di NMN Slc12a8 non è ancora stato identificato in altre cellule e tessuti o nell'uomo. La rilevanza funzionale o l'esistenza di Slc12a8 nell'uomo rimane controversa e non è in gran parte supportata da analisi indipendenti. In FEBS Letters 2023 (FEBS Letters è una rivista scientifica peer-reviewed senza scopo di lucro pubblicata per conto della Federation of European Biochemical Societies (FEBS)), i ricercatori hanno tracciato il metabolismo dell'NMN marcato con isotopi nel tessuto intestinale di topi con e senza ablazione del microbioma (la rimozione dei batteri intestinali). Hanno studiato se il microbioma intestinale svolge un ruolo nel metabolismo dell'NMN. Il trattamento con NMN marcato al 100% ha provocato un notevole aumento dei metaboliti NAD+ non marcati. Infatti, è stato riscontrato un aumento sostanziale dei livelli di NR endogeni nell'intestino dei topi trattati con e senza antibiotici. Inoltre, l'NMN marcato è risultato essere presente soprattutto come NR nel tessuto intestinale, il che suggerisce che la de-fosforilazione dell'NMN è la via principale per il suo assorbimento. 

 Di conseguenza, la conversione extracellulare di NMN in NR è riconosciuta come la via fisiologica predominante per la biosintesi di NAD+ da NMN.    

Qual è il miglior potenziatore di NAD+?

Studi clinici e preclinici testa a testa dimostrano costantemente che l'NR è più efficiente nell'aumentare il NAD+ cellulare e sistemico rispetto all'NMN. In uno studio in vivo, l'NR orale ha aumentato il NAD+ del fegato del 220%, rispetto al 170% del NMN a dosi uguali, il che riflette un'efficienza maggiore del 23% circa.⁷  

Tuttavia, le ricerche cliniche sono state contrastanti. Uno studio recente ha rilevato che, dopo 8 giorni di integrazione quotidiana, l'NR orale ha aumentato i livelli di NAD+ nel sangue intero di ~2,3 volte rispetto all'NMN a parità di dosi. Uno studio più lungo ha rilevato che dopo 14 giorni di integrazione, NR e NMN hanno aumentato in modo comparabile i livelli di NAD+ nel sangue intero.¹² Al contrario, confrontando due studi separati sull'uomo, l'NR ha prodotto un aumento maggiore di NAD+ nel sangue intero dopo 2 settimane di integrazione rispetto all'NMN.^13,14

Inoltre, l'NR fornisce una maggiore protezione contro i danni al DNA indotti dal cisplatino nelle cellule in coltura rispetto all'NMN, evidenziando i suoi benefici per la stabilità genomica e la resilienza cellulare.¹⁵

Doppia modalità d'azione: Incremento della sintesi e inibizione del consumo

Oltre alla capacità di aumentare la produzione di NAD+, l'NR inibisce anche il CD38, un enzima che consuma NAD+ e la cui attività aumenta con l'invecchiamento e l'infiammazione.  Sopprimendo il CD38, l'NR aiuta a preservare i pool di NAD+ e a contrastare il declino legato all'età. Pertanto, l'NR favorisce una maggiore produzione e aiuta a conservare i livelli di NAD+ esistenti. Come condivido con i miei pazienti, aiuta a prevenire le perdite, proprio come l'adagio "un centesimo risparmiato è un centesimo guadagnato". Secondo studi recenti, invece, l'NMN non mostra un'inibizione comparabile della CD38 in vitro. Questo effetto inibitorio dell'NR e la mancanza di questo effetto per l'NMN sono stati supportati anche da recenti analisi ex vivo del sangue intero umano.

Confronto testa a testa

Le preoccupazioni relative alla purezza dell'NMN rimangono, con il 64% degli integratori di NMN campionati che non soddisfano le indicazioni dell'etichetta nelle analisi di mercato. Solo il 14% rispettava l'indicazione dell'etichetta e il 23% era appena al di sotto di essa.¹⁸

• L'NR entra direttamente nelle cellule attraverso le ENT, mentre l'NMN deve essere convertito in NR. 
• In alcuni studi l'NR ha incrementato maggiormente il NAD+, ma i risultati clinici sono contrastanti.
• L'NR supporta l'inibizione del CD38, che può aiutare a conservare il NAD+, mentre l'NMN non sembra farlo.

Conclusioni

In qualità di medici, i nostri pazienti dipendono da noi per la verifica scientifica degli interventi clinici più efficaci, sicuri e basati su prove di efficacia per sostenere i loro percorsi di benessere individuali. La capacità dell'NR di incrementare il NAD+, di inibire i meccanismi di declino legati all'età e di soddisfare i rigorosi standard normativi sottolinea il suo primato nell'integrazione basata sulla ricerca. L'incoerente controllo di qualità dell'NMN sul mercato ci preoccupa nella pratica clinica e per i nostri pazienti.

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